Jak wykazali (https://doi.org/10.1038/s41467-023-38925-4) badacze z Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) i Uniwersytetu Medycznego w Łodzi(UML), określona kombinacja poziomów mikroRNA w surowicy wskazuje na wyższe ryzyko rozwoju nowotworów w przyszłości. Nie jest konieczne sekwencjonowanie DNA w celu bezpośredniego stwierdzenia sprzyjających nowotworom mutacji w genach BRCA1 i BRCA2. Zamiast tego wystarczy badać konsekwencje mutacji - zaburzone funkcjonowanie procesów związanych z tymi białkami.

Prawidłowe geny BRCA1 i BRCA2 stanowią część szlaku regulującego naprawę DNA. Odpowiadają za wytwarzanie białek zdolnych do naprawy uszkodzonego DNA w komórkach. Niektóre mutacje tych genów sprawiają, że naprawa jest zaburzona co prowadzi do pojawiania się kolejnych uszkodzeń genomu i raka piersi, jajnika, prostaty lub trzustki.

„Po raz pierwszy udało się za pomocą prostego testu zidentyfikować we krwi sygnał, który sugeruje istnienie zmian prowadzących do rozwoju nowotworów” – wskazał prof. Dipanjan Chowdhury z DFCI, główny autor projektu.

Zdaniem autorów ta nowa metoda może stanowić podstawę do wprowadzenia szeroko dostępnych, tanich i prostszych w użyciu testów identyfikujących dziedziczne ryzyko rozwoju raka.

W Polsce (jak i większości krajów rozwiniętych), testy genetyczne są dostępne dla pacjentów, w których w rodzinach stwierdzono przypadki tych nowotworów. W przypadku osób, u których zidentyfikowane zostaną mutacje zwiększające ryzyko raka możliwe jest przeprowadzenie zabiegów chirurgicznych redukujących ryzyko (mastektomia- usunięcie piersi, oophorektomia - usunięcie jajników). Niestety, jedynie około 10 proc. osób z mutacjami BRCA1/2 wie, że jest ich nosicielami.

„Celem naszego projektu było znalezienie rozwiązania, które pozwalałoby prowadzić poszukiwania wariantów zwiększających ryzyko raka na skalę populacyjną, ale bez konieczności wykorzystywania zaporowo drogich metod” – powiedział cytowany w komunikacie prasowym prof. Wojciech Fendler z UML, autor korespondencyjny pracy. „Zidentyfikowane w pracy autorstwa Kevina Eliasa i Urszuli Smyczyńskiej mikroRNA wskazują, że stworzenie takiego narzędzia jest możliwe” – dodał.

MikroRNA są krótkimi cząsteczkami RNA o specyficznej strukturze. Ich biologiczną funkcją jest regulacja produkcji białek, ale w przedstawianej pracy skupiono się na innym aspekcie – zależnej od procesów patologicznych zmianie ilości kopii specyficznych mikroRNA w surowicy. Określona konfiguracja ilości (ekspresji) mikroRNA w surowicy wskazuje zatem na obecność konkretnych chorób.

6 grup badawczych z USA, Indii i Polski zebrało w sumie 653 próbek. Za pomocą sekwencjonowania mikroRNA zmierzono ilość tych cząsteczek w każdej próbce. Następnie zespół prof. Fendlera wykorzystał techniki bioinformatyczne i biostatystyczne, w tym oparte o uczenie maszynowe, by zdefiniować charakterystyczny dla mutacji BRCA1 lub BRCA2 profil ekspresji mikroRNA.

„Głównym problemem projektu było znalezienie sposobu na przetwarzanie dużych ilości danych o różnej jakości technicznej i charakterystyce klinicznej. Usunięcie źródeł zmienności innych niż biologiczne pozwoliło zdefiniować, które mikroRNA są związane z zaburzoną naprawą DNA i mogą być wykorzystywane jako test diagnostyczny” – zaznaczyła dr Urszula Smyczyńska, pierwsza autorka pracy.

Jak przekazano w komunikacie prasowym, wypracowany model pozwala identyfikować osoby z mutacjami BRCA1/2 z trafnością 94 proc. Ponieważ badanie to wykorzystuje sekwencjonowanie mikroRNA, test nie jest jeszcze możliwy do stosowania w badaniach przesiewowych. Może natomiast posłużyć do kalibracji takiego narzędzia na przykład za pomocą techniki qPCR – tej samej, co stosowana w przypadku testów na COVID-19.

Zespoły profesorów Chowdhury i Fendlera wskazują, że zidentyfikowany zestaw mikroRNA ujawnia inne informacje niż samo sekwencjonowanie BRCA1/2 lub innych genów związanych z naprawą DNA. Wydaje się bowiem, że wyniki wskazują na funkcjonalny efekt wariantów genetycznych, bez względu na to, który gen jest dotknięty mutacją. Wykrywanie zaburzeń powodowanych przez mutacje wydaje się bardziej przydatne niż samych mutacji.

„Nieustannie odkrywane są nowe geny i warianty zaburzające naprawę DNA, co oznacza, że wyniki określane jako ujemne mogą wymagać reewaluacji. Test, który nie wymaga bazy referencyjnej genów i ich patogennych wariantów mógłby znacznie lepiej identyfikować osoby wymagające dokładniejszego nadzoruonkologicznego” – wskazał prof. Chowdhury.

Dalsze badania obu zespołów skupiają się na wykalibrowaniu testu do wykorzystania praktycznego oraz przetestowania jego efektywności w skriningu populacyjnym.(PAP)

Autor: Paweł Wernicki

pmw/ agt/