Nadnercza, jak sama nazwa wskazuje, położone są tuż nad nerkami - wyglądają jak małe czapeczki nałożone na ich górne końce. Reagując na sygnały z mózgu, gruczoły te wydzielają hormony, wpływające na przykład na ciśnienie krwi, metabolizm i płodność.

Zaburzenia czynności nadnerczy, takie jak pierwotna niedoczynność kory nadnerczy, w której hormony nie są wydzielane w odpowiedniej ilości, objawiają się zmęczeniem, niebezpiecznie niskim ciśnieniem tętniczym, a nawet śpiączką i nieleczone mogą doprowadzić do śmierci. Dlatego w przypadku pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy konieczna jest trwająca całe życie hormonalna terapia zastępcza, mająca jednak znaczące skutki uboczne.

O wiele lepszym wyjściem byłoby wyhodowanie funkcjonującego nadnercza zdolnego do syntezy hormonów i uwalniania ich zgodnie z sygnałami płynącymi z mózgu.

Naukowcom z University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine udało się nakłonić hodowane w laboratorium komórki macierzyste do dzielenia się, dojrzewania i przejmowania niektórych funkcji nadnerczy ludzkiego płodu. To dowód, że można wyhodować system, który działa prawie identycznie jak ludzkie nadnercze we wczesnych stadiach rozwoju.

Dzięki badaniom prowadzonym na takiej eksperymentalnej platformie można by lepiej zrozumieć genetykę niewydolności nadnerczy, a nawet prowadzić badania przesiewowe w celu opracowania lepszych terapii.

Jak powiedział Kotaro Sasaki, starszy autor i adiunkt w Penn Vet, celem jego zespołu było wykorzystanie ludzkich indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC), które mogą dać początek niezliczonej liczbie różnych typów komórek, aby naśladować etapy normalnego rozwoju nadnerczy człowieka. Podczas tego procesu komórki były nakłaniane do przyjęcia cech nadnerczy.

Naukowcy wykorzystali tak zwany system hodowli organoidów, w którym komórki rosną najpierw przez trzy tygodnie jako pływające agregaty, a następnie na membranie wystawionej z jednej strony na działanie powietrza, co umożliwia powstawanie trójwymiarowych struktur. Dzięki odpowiednio dobranej pożywce udało się skłonić iPSC do wytwarzania tkanki spotykanej w procesie rozwoju nadnerczy: tylnej pośredniej mezodermy (PIM).

Po sprawdzeniu, że wyhodowano komórki podobne do PIM, naukowcy rozpoczęli pobudzanie tych komórek do przejścia do następnego etapu - komórek progenitorowych kory nadnerczy, podczas którego komórki włączają markery wskazujące, że „zobowiązały się” stać się komórkami nadnerczy.

Testy molekularne mające na celu sprawdzenie markerów nadnerczy, a także analizy transmisyjnego mikroskopu elektronowego potwierdziły, że komórki „są na dobrej drodze” do odtworzenia tkanki przypominającej wczesne nadnercza.

„Opracowany przez nas proces był bardzo wydajny, a około 50 proc. komórek w organoidach nabywało cech typowych dla kory nadnerczy – wskazał Michinori Mayama, doktor habilitowany w laboratorium Sasaki i główny autor badania. - Jajowate komórki z obszerną różową cytoplazmą i stosunkowo małymi jądrami, które widzieliśmy w naszych hodowlach, są bardzo charakterystyczne dla ludzkich komórek nadnerczy na tym etapie”.

Jak się okazało wyhodowane w laboratorium komórki produkują hormony steroidowe, takie jak DHEA i mogą reagować na tak zwaną oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, pętlę sprzężenia zwrotnego, która reguluje komunikację z mózgu do nadnerczy i z powrotem.

„Użyliśmy leków, które normalnie hamują produkcję DHEA w nadnerczach i wykazaliśmy, że nasze komórki nadnerczy pochodzące z iPSC reagują podobnie na te leki, z wyraźnym zmniejszeniem produkcji hormonów – mówi Sasaki. - Oznacza to, że można używać tego systemu do badań przesiewowych leków ukierunkowanych na produkcję hormonów nadnerczy, co może przynieść korzyści pacjentom z nadmierną ich produkcją lub rakiem prostaty, który wykorzystuje hormony nadnerczy do wzrostu”.

Autorzy mają nadzieję dopracować swój system i wytworzyć więcej gradacji typów tkanek, które występują w dojrzałym dorosłym nadnerczu. Zdaniem Sasaki taki laboratoryjny model można by wykorzystać do zbadania genetycznych podstaw niewydolności nadnerczy, a także innych chorób, takich jak rak nadnercza.

„To pierwsze tego rodzaju badanie — zaznaczył Sasaki. - Dziedzina terapii komórkowej jest bardzo obiecująca w leczeniu nie tylko niewydolności nadnerczy, ale także innych chorób o podłożu hormonalnym: nadciśnienia, zespołu Cushinga czy zespołu policystycznych jajników”.

Źródło: doi.org/10.1016/j.devcel.2022.10.010 (PAP)

Autor: Paweł Wernicki

pmw/ ekr/