Wprawdzie opolska parafia katedralna za początek swego istnienia obchodzi dzień 16 listopada 1295 roku, to jednak pierwszy kościół w tym miejscu powstał znacznie wcześniej. Aczkolwiek dokładna wiedza na temat początków tutejszego kościoła kryją tzw. mroki wczesnego średniowiecza.

Przyjmuje się, że pierwszy kościół w tym miejscu ufundował pierwszy polski król, a wówczas jeszcze książę Bolesław Chrobry. Miało to mieć miejsce około roku 1005. W państwie Chrobrego Śląsk był ważną dzielnicą, a w roku 1000 dzięki utworzeniu w Gnieźnie arcybiskupstwa powstało także biskupstwo śląskie z siedzibą we Wrocławiu. Wówczas też rozpoczęła się akcja budowy kościołów w najważniejszych śląskich grodach, a więc także w Opolu.

Nie ma wątpliwości co do faktu, że pierwsze opolskie kościoły były drewniane. Także kościół Podwyższenia Krzyża Świętego, który pod tym wyzwaniem funkcjonuje prawdopodobnie od roku 1024, kiedy to biskup wrocławski miał przekazać tutejszej parafii relikwie Krzyża Świętego otrzymane w podarunku od świętego Emeryka. Święty ten miał także przekazać fragment cennych relikwii do klasztoru paulinów na Świętym Krzyżu, który przyjął swoją nazwę od tych relikwii.

Relikwie przekazane do Opola znalazły swoje odbicie w kształcie herbu miasta, którego połowę zajmuje przecież właśnie Święty Krzyż.

W roku 1232 powołano w Opolu kapitułę, a kościół św. Krzyża stał się kolegiatą. Około roku 1250 opolska parafia liczyła już około 2000 wiernych. Wtedy też z fundacji księcia Kazimierza I powstał tu pierwszy murowany kościół, który wkrótce uległ pożarowi.

Ostatecznie uroczysta konsekracja miała miejsce 16 listopada 1295 r. ale nie była to ostatnia przebudowa opolskiej świątyni.

Zbudowany wówczas kościół był późnoromańską świątynią z jedną wieżą. W roku 1415 kościół uległ pożarowi, a jego odbudowa w gotyckiej już halowej formie ciągnęła się niemal do końca XV wieku. Powstały wówczas dolne partie dwóch wież, które dokończono dopiero w ostatnich latach XIX w.

Zbudowano wtedy także trzy kaplice: św. Jadwigi i św. Anny i Trójcy Świętej, która zwana jest dziś piastowską, bo obecnie spoczywa w niej ostatni książę opolski Jan II Dobry.

W 1934 r. opolski kościół Podwyższenia Krzyża Świętego otrzymał rangę bazyliki mniejszej. W latach 1945-1972 był tzw. prokatedrą. Kościołem katedralnym stał się 28 czerwca 1972 r.