W 20-leciu międzywojennym kardynał Hlond aktywnie uczestniczył w wydarzeniach w kraju oraz odbywał liczne podróże zagraniczne. Powołał w Polsce Akcję Katolicką, organizację zrzeszającą świeckich w Kościele, a także męskie zgromadzenie zakonne - Towarzystwo Chrystusowe dla Polonii Zagranicznej.

Brał udział w licznych międzynarodowych kongresach eucharystycznych, w 1927 roku zorganizował kongres misyjny w Poznaniu. Z jego inicjatywy Polskie Radio transmitowało msze święte. Kardynał Hlond powołał do życia Radę Społeczną przy Prymasie Polski, w skład której weszli wybitni przedstawiciele nauki i działacze społeczni. Rada zajmowała się aktualnymi problemami społeczno-gospodarczymi, z jakimi borykało się młode państwo polskie.

Po wybuchu II wojny światowej kardynał przebywał na uchodźstwie najpierw w Rzymie, potem we Francji. Opracował dwa obszerne raporty o sytuacji Kościoła w okupowanej Polsce, które odbiły się szerokim echem na całym świecie. Aresztowany przez gestapo w lutym 1944 roku, wyszedł na wolność w kwietniu 1945.

Po wojnie tworzył administrację kościelną na ziemiach zachodnich i północnych Polski, integrując je z resztą kraju. Przeniósł siedzibę prymasowską z Poznania do Warszawy, stając na czele metropolii warszawskiej i gnieźnieńskiej. Na jego prośbę papież Pius XII mianował na kolejnego prymasa Polski młodego biskupa lubelskiego Stefana Wyszyńskiego. Jak powiedział przed kilku laty arcybiskup Damian Zimoń: "Gdyby nie było kardynała Hlonda, nie byłoby kardynała Wyszyńskiego. Gdyby nie było Wyszyńskiego, nie byłoby papieża Polaka".

Od powrotu do Polski w 1945 roku prymas Hlond był obiektem zainteresowania ze strony Ministerstwa Bezpieczeństwa Publicznego. Sprawie jego rozpracowania nadano pseudonim "Pasterz", a zebrane materiały miały doprowadzić do kompromitacji prymasa oraz ulokowania w jego otoczeniu agentury. Mimo to kardynał Hlond do końca życia walczył o zachowanie niezależności Kościoła od władz komunistycznych.

8 września 1946 roku w Częstochowie dokonał aktu poświęcenia narodu polskiego Niepokalanemu Sercu Maryi. Z jego inicjatywy odbyły się również między innymi obchody przypadającej w 1947 roku 950. rocznicy męczeńskiej śmierci św. Wojciecha.

Zmarł w opinii świętości 22 października 1948 roku w Warszawie, w wieku 67 lat. Pogrzeb kardynała był wielką religijną i patriotyczną manifestacją. Został pochowany w podziemiach archikatedry św. Jana w Warszawie. Serce kardynała Hlonda - na jego prośbę - złożono w bazylice prymasowskiej w Gnieźnie.