Do uszkodzenia słuchu może dojść na przykład z powodu głośnego hałasu, niektórych leków czy starzenia się. Jak dotąd jedynymi środkami zaradczymi pozostają aparaty słuchowe czy implanty ślimakowe.

Teraz naukowcom z University of California, San Francisco (UCSF) udało się wyjaśnić, jakie zjawiska zachodzące w uchu wewnętrznym prowadzą do utraty słuchu. Być może zostaną opracowane metody leczenia oparte na tych odkryciach.

Nowa praca (https://insight.jci.org/articles/view/172665) łączy wyniki wcześniejszych badań na zwierzętach z wiedzą o rzadkim typie dziedzicznej głuchoty u ludzi. W obu przypadkach mutacje w genie TMTC4 wywołują molekularny efekt domina, znany jako „odpowiedź na białka niesfałdowane” (UPR) i prowadzący do obumierania komórek rzęsatych w uchu wewnętrznym.

Co ciekawe, utrata słuchu na skutek narażenia na głośny hałas czy leki, takie jak stosowana w chemioterapii cisplatyna, również wynikają z aktywacji UPR w komórkach rzęsatych, co sugeruje, że UPR może być przyczyną kilku różnych form głuchoty.

Istnieje kilka leków, które blokują UPR i powstrzymują utratę słuchu u zwierząt laboratoryjnych. Zdaniem naukowców nowe odkrycia stanowią mocniejszy argument za testowaniem tych leków u osób zagrożonych utratą słuchu.

„Każdego roku miliony dorosłych Amerykanów tracą słuch z powodu narażenia na hałas lub starzenia się, ale pozostaje tajemnicą, co dzieje się nie tak – powiedział Dylan Chan, lekarz medycyny, współautor artykułu z UCSF. - Mamy teraz solidne dowody na to, że TMTC4 jest ludzkim genem głuchoty i że UPR jest prawdziwym celem zapobiegania głuchocie”.

W 2014 roku dr Elliott Sherr, dyrektor programu badawczego dotyczącego rozwoju mózgu na UCSF i współautor artykułu, zauważył, że kilku jego młodych pacjentów z wadami rozwojowymi mózgu miało mutacje w genie TMTC4. Jednak badania laboratoryjne tego genu dały zaskakujące wyniki,

„Spodziewaliśmy się, że myszy z mutacjami TMTC4 na początku będą miały poważne wady mózgu, podobnie jak u ludzkich dzieci, jednak ku naszemu zaskoczeniu początkowo wydawały się zdrowe – powiedział Sherr. - Ale w miarę jak zwierzęta rosły, zaobserwowaliśmy, że nie płoszyły się w odpowiedzi na głośny hałas. Gdy osiągnęły dojrzałość, ogłuchły”.

Sherr nawiązał współpracę z Chanem, ekspertem od ucha wewnętrznego, aby sprawdzić, co dzieje się z myszami. Jak razem wykazali, mutacje w TMTC4 pobudzają komórki rzęsate w uchu do samozniszczenia, a głośny hałas powoduje to samo. W obu przypadkach nadmiar wapnia „zalał” komórki rzęsate, zaburzając równowagę innych sygnałów komórkowych, w tym UPR.

Potem okazało się, że ISRIB, lek opracowany na Uniwersytecie Kalifornijskim w celu blokowania mechanizmu samozniszczenia UPR w przypadku urazowego uszkodzenia mózgu, zapobiega głuchocie u zwierząt narażonych na hałas.

W 2020 r. naukowcy z Korei Południowej, pod kierownictwem lek. med. Bong Jik Kima, powiązali odkrycia Chana i Sherra z 2018 r. z mutacjami genetycznymi, które odkryli u dwójki rodzeństwa, które utraciło słuch w wieku około 20 lat. Mutacje występowały w TMTC4 i odpowiadały temu, co Chan i Sherr zaobserwowali u zwierząt, chociaż różniły się od mutacji u pediatrycznych pacjentów Sherra.

„Rzadko zdarza się tak szybkie łączenie badań na myszach z ludźmi – zaznaczył Sherr. - Dzięki naszym koreańskim współpracownikom mogliśmy łatwiej udowodnić znaczenie naszej pracy dla wielu osób, które z biegiem czasu tracą słuch”.

Kim, otolaryngolog z Chungnam National University College of Medicine (Korea), umożliwił przekazanie komórek pobranych od tych pacjentów do UCSF. Sherr i Chan przetestowali otrzymane komórki pod kątem aktywności UPR i odkryli, że rzeczywiście to mutacja TMTC4 włączyła destrukcyjny szlak UPR u dorosłych osób.

Kiedy Chan i Sherr zmutowali TMTC4 tylko w komórkach słuchowych myszy, myszy ogłuchły. Kiedy zmutowali TMTC4 w komórkach pochodzących od osób z rodziny koreańskiej, które nie utraciły słuchu, oraz w laboratoryjnych liniach ludzkich komórek, UPR doprowadziło te komórki do samozniszczenia. Zatem TMTC4 to gen głuchoty nie tylko u myszy, ale i u ludzi.

Zrozumienie mutacji TMTC4 daje naukowcom nowy sposób badania postępującej głuchoty, ponieważ ma ona kluczowe znaczenie dla utrzymania zdrowia ucha wewnętrznego u dorosłych. Mutacje imitują uszkodzenia spowodowane hałasem, starzeniem się lub lekami.

W przyszłości osoby, które muszą przyjmować grożące utratą słuchu leki czy narażone w pracy na hałas mogłyby zażywać lek, który tłumi UPR i zapobiega obumieraniu komórek rzęsatych, chroniąc tym samym słuch. Dostępna wiedza sugeruje także, że UPR może odgrywać rolę w innych przypadkach, gdy komórki nerwowe stają się przeciążone i obumierają, jak w chorobie Alzheimera.(PAP)

Autor: Paweł Wernicki

pmw/ bar/